В свой первый космический полёт Олег Скрипочка отправился 7 октября 2010 года в качестве бортинженера корабля «Союз ТМА-01М» и бортинженера МКС по программе 25-й и 26-й основных экспедиций вместе с Александром Калери и Скоттом Келли.

В полёте Олег Иванович совершил три выхода в открытый космос. Первый из них продлился 6 часов 27 минут. За это время Фёдор Юрчихин и Олег Скрипочка установили на служебном модуле «Звезда» новое универсальное рабочее место, предназначенное для размещения на нём разнообразной научной аппаратуры, а также установили мягкие поручни на модуле «Пирс», отключили и демонтировали телекамеру на модуле МИМ-1 «Рассвет» со стороны активного стыковочного агрегата.

В ходе второго выхода в открытый космос космонавты Олег Скрипочка и Дмитрий Кондратьев установили на большом диаметре рабочего отсека служебного модуля (СМ) «Звезда» моноблок системы высокоскоростной передачи информации и подключили его кабели к системе, а также демонтировали научную аппаратуру ИПИ-СМ и «EXPOSE-R» с поверхности СМ, установили и подключили телекамеру на малом исследовательском модуле МИМ-1 «Рассвет» со стороны пассивного стыковочного агрегата. Выход продлился 5 часов 22 минуты.

Выполнение работ в открытом космосе в третий раз заняло у Олега Скрипочки и Дмитрия Кондратьева 4 часа 50 минут. За это время они установили на внешней поверхности МКС научную аппаратуру для эксперимента «Молния-Гамма» по исследованию атмосферных вспышек гамма- и оптического излучения в условиях грозовой активности и эксперимента «СВЧ-радиометрия». Космонавты также сняли две панели «Компласт» с образцами конструкционных материалов и защитных покрытий, находившихся в условиях открытого космоса более 12 лет, и демонтировали устройство «Якорь».

16 марта 2011 года космический корабль «Союз ТМА-01М» отстыковался от станции. Спускаемый аппарат корабля совершил мягкую посадку в 86 километрах севернее города Аркалыка в Казахстане. Продолжительность полёта составила 159 суток 8 часов 43 минуты 05 секунд.

Во второй космический полёт Олег Скрипочка отправился 19 марта 2016 года вместе с коллегами по экипажу корабля «Союз ТМА-20М» космонавтом Роскосмоса Алексеем Овчининым и астронавтом НАСА Джеффри Уилльямсом. Возвращение на Землю состоялось 7 сентября 2016 года. Продолжительность полёта составила 172 суток.

В свою третью экспедицию на Международную космическую станцию Олег Скрипочка отправился 25 сентября 2019 года в качестве командира транспортного пилотируемого корабля (ТПК) «Союз МС-15», бортинженера МКС-61 и командира МКС-62. Особенностью данного полёта стало то, что на ТПК «Союз МС-15» на станцию прилетел участник 19-й экспедиции посещения (ЭП-19), первый астронавт ОАЭ Хаззаа Аль Мансури.

Возвращение на Землю состоялось 17 апреля 2020 года вместе с астронавтами НАСА Эндрю Морганом и Джессикой Меир. Продолжительность полёта составила 205 суток.

1 декабря 2021 года Герой России, лётчик-космонавт РФ Олег Скрипочка завершил работу в отряде космонавтов Роскосмоса. Олег Иванович принял решение продолжить свою деятельность в Центре подготовки космонавтов в должности ведущего специалиста методического отдела.

Руководство Центра подготовки космонавтов имени Ю.А. Гагарина, отряд космонавтов, сотрудники ЦПК сердечно поздравляют Олега Ивановича Скрипочку с юбилеем и желают ему крепкого здоровья, семейного благополучия, счастья и успехов в профессиональной деятельности!